Alpelisib lähes kaksinkertaistaa PFS: n PIK3-mutaation rintasyöpään


Tutkiva aine alpelisib (Novartis) yhdistettynä fulvestranttiin (Faslodex, AstaZeneca), lähes kaksinkertaistui etenemistä vapaa eloonjääminen verrattuna fulvestranttiin yksinään potilailla, joilla oli PIK3CA-mutaattiin rintasyöpä suuren vaiheen 3 tutkimuksen tulosten mukaan.

Potilailla, joilla on hormonireseptorin (HR) positiivinen / HER2-negatiivinen pitkälle edennyt rintasyöpä, jolla on myös a PIK3CA mutaatio, etenemisen keskimääräinen eloonjääminen oli 11,0 kuukautta alpelisib-ryhmässä vs. 5,7 kuukautta kontrolliryhmässä.

Tulokset esiteltiin alun perin Euroopan lääketieteellisen onkologian yhdistyksen (ESMO) kongressissa lokakuussa 2018 ja niistä ilmoitettiin Medscape Medical News siihen aikaan. Koko tutkimus julkaistiin 16. toukokuuta New England Journal of Medicine.

Alpelisib on alfa-spesifinen PI3K-inhibiittori ja estää vain entsyymin alfa-isoformin, joka on mutaattuna rintasyövässä. Aiemmat PI3K-inhibiittorit kohdistivat kaikki neljä isoformia, mikä puolestaan ​​lisäsi lääkkeeseen liittyvän toksisuuden määrää.

Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa kliinisesti merkitsevän hyödyn PI3K-inhibiittorilla yhdistettynä endokriinihoitoon tässä rintasyövän potilaiden osajoukossa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että PIK3CA mutaatiota tarvittaisiin potilaiden valitsemiseksi tähän hoitoon, kommentoi johtaja Fabrice André, MD, tohtori, lääketieteellisen onkologian professori Gustave Roussy, Villejuif, Ranska.

"Jos lääke on hyväksytty ja maksettu takaisin, meidän on toteutettava kasvaimen sekvensointi metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla", hän kertoi. Medscape Medical News. "Nykyinen standardimenetelmä on PCR [polymerase chain reaction], mutta voi olla, että multigeenisekvensointi on hyödyllistä arvioida sitä lähitulevaisuudessa, kun muut geenit on validoitu. "

Nykyinen hoitoalgoritmi vaatii alpelisibin antamista CDK46-inhibiittoreiden resistenssin ja endokriinihoidon jälkeen, André huomautti. "Alpelisib annettaisiin CDK46-estäjien jälkeen, ja on käynnissä kokeita, jotka vahvistavat tämän strategian", hän sanoi.

Parannus PIK3CA-Mutated Disease

PIK3CA-mutaattien syöpien on havaittu olevan herkkiä alpelisibille prekliinisissä ja vaiheen 1 tutkimuksissa, ja alpelisibin ja fulvestrantin yhdistelmä on osoittanut synergististä antitumorivaikutusta verrattuna jompaankumpaan aineeseen yksinään PIK3CA-mutaatiot, estrogeenireseptori-positiiviset ksenograftimallit.

Nykyisessä SOLAR-1-tutkimuksessa (Alpelisibin kliiniset tutkimukset rintasyöpään 1) tutkimuksessa André ja kollegat vertaisivat 300 mg alpelisibiä päivässä plus 500 mg: n fulvestranttia 28 vuorokauden välein ja kerran 15. päivänä lumelääkkeen ja fulvestrantin kanssa 572: lla esikäsitellyllä potilaalla. HR-positiivisen, HER2-negatiivisen edistyneen rintasyövän kanssa.

Potilaat jaettiin kahteen kohorttiin kasvainkudoksen perusteella PIK3CA mutaatiotila (341 potilasta oli vahvistanut PIK3CA mutaatioita). Ensisijainen päätetapahtuma oli progressiivinen eloonjääminen, jonka tutkija arvioi kohortissa PIK3CA-mutaattinen syöpä. Progressiivista eloonjäämistä arvioitiin myös potilailla, joilla ei ollut mutaatiota. Toissijaiset päätepisteet sisälsivät yleisen vasteen ja turvallisuuden.

Keskimääräinen seuranta oli 20 kuukautta, ja potilailla, joilla oli PIK3CA-mutaattinen syöpä oli 11,0 kuukautta alpelisib-fulvestrantiryhmässä vs. 5,7 kuukautta lumelääke-fulvestrantiryhmässä (riskisuhde etenemiseen tai kuolemaan, 0,65; P <.001).

Potilailla, joilla ei ole PIK3CA mutaatio, riskisuhde oli 0,85 (posteriorinen todennäköisyys <1,00, 79,4%).

12 kuukauden kuluttua 46,3% alpelisibihoitoa saaneista potilaista saavutti etenemisen ilman etenemistä verrattuna 32,9%: iin lumelääke-fulvestrantiryhmässä.

Kaikkien tämän kohortin potilaiden yleinen vaste oli suurempi alpelisib-fulvestrantin ja lumelääke-fulvestrantin suhteen (26,6% vs. 12,8%), kuten kliininen hyöty (61,5% vs. 45,3%).

Konseptin kriteerit eivät kuitenkaan täyttyneet kohortissa, jolla ei ollut PIK3CA mutaatio. Alpelisib-fulvestrantiryhmässä etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani oli 7,4 kuukautta ja lumelääkeryhmässä 5,6 kuukautta (etenemisen tai kuoleman vaara-suhde, 0,85; todellisen riskisuhteen taka-aste <1,00, 79,4%). 12 kuukauden kuluttua 28,4% alpelisibi- fulvestrantiryhmän potilaista saavutti etenemisen ilman eloonjäämistä, kun taas kontrolliryhmässä potilaat olivat 22,2%.

turvallisuus

Alpelisibin yleisimpiä sivuvaikutuksia olivat hyperglykemia, joka esiintyi lähes kaksi kolmasosaa potilaista (63,7%), jotka saivat alpelisib-fulvestrantia, ja 9,8%: lla lumelääkeryhmässä. Muita yleisiä haittavaikutuksia olivat ripuli (57,7% ja 15,7%), pahoinvointi (44,7% ja 22,3%), ruokahaluttomuuden väheneminen (35,6% ja 10,5%) sekä ihottuma (35,6% ja 5,9%) tai makulopapulaarinen ihottuma (14,1%). ja 1,7%).

Yleisin 3/4 asteen tapahtuma oli hyperglykemia (36,6% vs. 0,7%), ihottuma (9,9% vs. 0,3%), makulopapulaarinen ihottuma (8,8% vs. 0,3%) ja ripuli (6,7% vs. 0,3%).

Alpelisib-hoito keskeytettiin 25 prosentissa kohortista haittavaikutusten vuoksi. Hoito lopetettiin 4,2%: lla plaseboryhmästä toksisuuden vuoksi.

"On olemassa kolme tapaa vähentää myrkyllisyyttä ja siten parantaa vaatimustenmukaisuutta", kertoi André. "Ensinnäkin potilaiden on oltava hyvin valittuja, ja esimerkkinä on osoitettu, että potilaat, joilla on hallitsematon diabetes, eivät saisi lääkettä."

Toiseksi hän totesi, että diabeteksen varhainen puuttuminen voi estää komplikaatioita ja korkealaatuista toksisuutta. "Tätä kohtaa käsiteltäessä SOLAR1: ssä on toteutettu vierailu päivässä 8 ja se oli luultavasti yksi avaintekijä oikeudenkäynnin onnistumisessa", André sanoi. "Lopuksi jokaiselle onkologille tulee olemaan oppimiskäyrä, joka on tyytyväinen hyperglykemian hallintaan."

Geenisekvenssin alku

Jos alpelisib hyväksytään, se tarjoaisi toisen hoitovaihtoehdon tälle potilasryhmälle. "Luultavasti sitä käytetään toisen linjan asetuksissa potilaille, jotka ovat edenneet endokriinihoidon ja CDK46: n estäjien jälkeen", kommentoi Debu Tripathy, professori ja puheenjohtaja, rintojen lääketieteellisen onkologian laitos, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.

Tämä on myös ensimmäinen hoito, jossa potilaan valinta perustuu seuraavan sukupolven sekvensointiin. "Tämä on muutos prosessissamme, koska me emme yleensä tee geenisekvensointia osana rintasyövän hoidon standardia, koska hoidot eivät perustu genomin testaukseen", hän sanoi. "Tähän saakka suurin osa käytetyistä lääkkeistä ei perustu geenitestaukseen. Käytämme esimerkiksi kohdennettua HER2-hoitoa, mutta emme käytä geenisekvensointia."

Jos hyväksytään, tarvitaan geenitestausta. Tällainen testaus voidaan tehdä, kun potilaat saavat ensimmäisen hoitorivin, jolloin potilaan tila voidaan määrittää etukäteen. "Epäilen, että useimmat meistä tekevät niin", sanoi Tripathy. "Rintasyöpä on hieman jäljessä tästä kuin joissakin muissa syövissä, kun kyseessä on geenisekvensointi, mutta tämä on alku."

Hän huomautti, että muutamia lääkkeitä on hyväksytty potilaille, joilla on epäsopiva korjaus – toinen poikkeama, joka löytyy genomisesta testauksesta – mutta harvoilla rintasyöpäpotilailla on epäsopivaa korjausta. "Se on ehkä enintään 1% tai 2%", hän sanoi. "Mutta pIK3 mutaatiot, erityisesti potilailla, joilla on hormoni-positiivinen sairaus, voivat olla jopa 40%. "

Alpelisibilla havaittu toksisuus voi olla ongelma. "Lääkkeellä on enemmän sivuvaikutuksia kuin CDK: n estäjät, joten lopettamisnopeus oli melko korkea", Tripathy selitti. "Se on vain noin 10% CDK-inhibiittoreiden kanssa, mutta noin 30% tämän lääkkeen kanssa.

"Vaikka sivuvaikutukset ovat hallittavissa, se todella vaatii seulontaa ja varhaishoitoa ja valppautta erityisesti potilailla, joilla on lievä diabetes tai suurempi riski", hän lisäsi.

Tilastollisesti alpelisibilla saavutettiin etenemistä ilman eloonjäämistä. "Se ei ollut valtava parannus lisäkuukausien osalta, vaan toisen linjan hoitoon, se koskee sitä, mitä näemme CDK-estäjiltä", hän sanoi. "Katsomme mediaania, joten joillakin potilailla voisi olla suurempi hyöty."

Tutkimuksen rahoitti alpelisibin valmistaja Novartis. André sai apurahoja Novartikselta tutkimuksen aikana, samoin kuin AstraZenecan, Pfizerin, Eli Lillyn ja Rochen avustuksia jätetyn työn ulkopuolella. Muut tekijät ovat myös paljastaneet asiaankuuluvat taloudelliset suhteet, jotka on lueteltu alkuperäisessä artikkelissa. Tripathy on avoimen Novartisin oikeudenkäynnin pää tutkija, ja laitos saa tukea tutkimuskustannuksiin; hän on myös maksettu konsultti.

N Engl. J. Med. 2019; 380: 1929-40.

Seuraa Medscapeia Facebookissa, Viserrys, Instagram ja YouTube