Lähes 100 geenimuunnelmia, jotka liittyvät kolorektaalisyövän riskiin


NEW YORK (Reuters Health) – 40 uuden geneettisen riskin vaihtoehdon tunnistaminen tuo lähes 100 muunnelman, jotka vaikuttavat paksusuolen syövän riskiin, tutkijat raportoivat.

"Olemme nyt tunnistaneet lähes 100 geneettisen riskin paikan, joissa on noin neljännes enemmän kuin yksi itsenäinen riskivariantti", tohtori Ulrike Peters Fred Hutchinson Cancer Research Centeristä Seattlessa kertoi Reuters Healthille sähköpostitse. "Vaikka jokaisella geneettisen riskin muunnoksella on suhteellisen heikko vaikutus, jos yhdistämme nämä variantit polygeeniseen riskipisteeseen, voimme tunnistaa korkean ja pienen riskin ihmiset. Ne, joilla on suuri riski, voidaan räätälöidä varhaiselle seulonnalle tai kemopreventionille."

Genomien laajuiset assosiaatiotutkimukset ovat tunnistaneet yli 50 lohkoa, jotka liittyvät sporadiseen paksusuolen syöpään (CRC), mutta useimmat CRC-riskiin vaikuttavat geneettiset tekijät ovat määrittelemättömiä.

Dr. Peters ja yli 200 tutkijan kansainvälinen tiimi käyttivät tuloksia noin 125 000 yksilöstä laajentaakseen CRC-riskialueiden luetteloa ja parantamaan ymmärrystä harvinaisista muunnoksista, geeneistä ja reiteistä, jotka vaikuttavat satunnaiseen CRC-riskiin ja riskien ennustamiseen.

Kaiken kaikkiaan he tunnistivat 40 uutta signaalia, mukaan lukien ensimmäinen harvinainen variantti, joka suojaa satunnaista CRC: tä lähellä geenejä CHD1 ja RGMB, ja toistivat 55 aiemmin raportoitua signaalia, ne raportoivat Nature Geneticsissä verkossa joulukuun 3. päivänä.

Tutkijat hypoteesivat, että harvinainen alleeli antaa suojaavan vaikutuksen alentamalla CHD1-ekspressiota, jota tarvitaan syöpäsolujen kasvuun tuumorisuppressorigeenin PTEN häviämisen johdosta, vaikka ne eivät voi sulkea pois RGMB: n osallistumista.

Uudet signaalit vaikuttavat matalamman taajuuden muunnelmiin, Krueppelin kaltaisiin tekijöihin, Hedgehog-signalointiin, Hippo-YAP-signalointiin, pitkiin koodaamattomiin RNA: eihin ja somaattisiin ajureihin ja tukevat immuunitoiminnon roolia.

Perinnöllisyystutkimukset viittaavat siihen, että monia harvinaisia ​​ja yhteisiä vaihtoehtoja ei ole vielä tunnistettu, koska kaikki tähän mennessä tunnistetut variantit selittävät vain noin 20% CRC: n alttiuden vaihtelusta.

"Toinen tärkeä havainto havaintoistamme liittyy huumausaineiden kohde-löydön mahdollisuuksiin", Dr. Peters sanoi. "Kukin 100 riskipaikasta viittaa tiettyihin geeneihin, joista osa voidaan kohdistaa uuteen lääkeaineen löytämiseen. On osoitettu, että uusien lääkkeiden kehittämisen onnistumisprosentti on huomattavasti suurempi, kun se perustuu näihin ihmisperäisiin geneettisiin havaintoihin."

"Olemme edistyneet merkittävästi kolorektaalisyövän geneettisen arkkitehtuurin ymmärtämisessä, mikä osoittaa, että paksusuolen syöpä on polygeeninen ja että näitä tuloksia voidaan käyttää yksilölliseen lääketieteeseen", hän sanoi. "Meidän on vielä tehtävä huomattavasti suurempia kokeita, joihin sisältyy myös koko genomin sekvensointi, jotta löydettäisiin useimmat peräsuolen syövän geneettiset riskialueet, jotka vastaisuudessa antavat täydellisemmän kuvan taustalla olevista poluista ja geeneistä ja parantavat edelleen polygeenisen riskin pistemäärää."

"Tutkimuksemme toteutettiin pääasiassa eurooppalaista alkuperää olevilla osallistujilla, mikä estää polygeenisen riskipisteen soveltamisen Euroopan ulkopuolisille väestöille", Dr. Peters sanoi. "Lisäksi lisäämällä monimuotoisuutta opintopopulaatioon voimme tunnistaa enemmän geneettisiä riskialueita."

"Työskentelemme parhaillaan apurahahakemuksessa, jossa rekrytoidaan erilaisia ​​paksusuolen syövän tapauksia ja valvontaa", hän lisäsi. "Tämän ansiosta voimme paitsi parantaa löytöjä myös mahdollisuuden kehittää puolueettomia polygeenisiä riskejä, joita voidaan soveltaa kaikissa suurimmissa yhdysvaltalaisissa väestöryhmissä."

Tohtori C. Richard Boland, Kalifornian yliopiston jr., San Diego, La Jollassa, joka ei ollut mukana tutkimuksessa, on kehottanut varovaisuutta tulkittaessa "uusia" syöpägeenejä ja perinnöllistä CRC-riskiä. Hän kertoi Reuters Healthille sähköpostitse, "Tämä edustaa erinomaista perustutkimusta, mutta todennäköisesti se vie kauan aikaa, jolloin joku tästä pääsee toimimaan valittavissa olevaan tilaan. Jos sinulla on tarpeeksi näytteitä ja analysoidaan niitä tarpeeksi, jotain tulee tilastollisesti merkittäväksi Joten ei ole yllättävää, että riittävien näytteiden avulla he löysivät uusia riskialueita. "

"Kirjoittajat huomauttavat, että monet näistä riskialueista ovat" lähellä "jonkin verran syövän kannalta merkityksellistä geeniä, mutta olisi mielenkiintoista tietää, jos heitit noppaa valita geneettisen paikan sattumanvaraisesti, kuinka moni näistä olisi" lähellä "joitakin mielenkiintoisia geeni ”, hän sanoi. "Meidän on tehtävä tämä työ, mutta se ei ole hyödyllinen kliinisesti. Joskus, ehkä."

LÄHDE: https://go.nature.com/2rjo7Og

Nat Genet 2018.